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FXR 억제는 SARS로부터 보호할 수 있습니다

Jun 27, 2023Jun 27, 2023

Nature 615권, 134~142페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)1와 같은 바이러스 숙주 수용체를 조절하여 SARS-CoV-2 감염을 예방하는 것은 백신 접종을 보완하는 COVID-19에 대한 새로운 화학 예방적 접근법을 나타낼 수 있습니다2,3. 그러나 ACE2의 발현을 조절하는 메커니즘은 여전히 ​​불분명합니다. 여기에서 우리는 파네소이드 X 수용체(FXR)가 위장관 및 호흡기 시스템을 포함하여 코로나19의 영향을 받는 여러 조직에서 ACE2 전사의 직접적인 조절자임을 보여줍니다. 그런 다음 일반의약품인 z-guggulsterone과 특허가 만료된 약물인 우르소데옥시콜산(UDCA)을 사용하여 FXR 신호 전달을 줄이고 인간의 폐, 담관세포, 장내 오가노이드 및 생쥐와 햄스터의 해당 조직에서 ACE2를 하향 조절합니다. 우리는 UDCA에 의한 ACE2의 하향조절이 시험관 내, 생체 내 및 인간의 폐와 간에서 현장 관류된 SARS-CoV-2 감염에 대한 감수성을 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 또한 UDCA가 인간의 비강 상피에서 ACE2의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 마지막으로, 우리는 후향적 등록 데이터를 사용하여 UDCA 치료와 SARS-CoV-2 감염 후 긍정적인 임상 결과 사이의 상관관계를 확인하고 간 이식 수혜자의 독립적인 검증 코호트에서 이러한 결과를 확인합니다. 결론적으로 우리는 FXR이 ACE2 발현을 조절하는 역할을 한다는 것을 보여주고 이 경로의 조절이 SARS-CoV-2 감염을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 증거를 제공하여 향후 임상 시험의 길을 닦습니다.

팬데믹이 시작된 이후 치료제, 백신, 단일클론항체4의 개발로 인해 코로나19 관리가 상당히 개선되었습니다. 백신에 접근할 수 있는 인구 집단에 대한 백신의 변화 효과에도 불구하고 주요 글로벌 보건 문제는 여전히 남아 있습니다. 새로운 SARS-CoV-2 변종은 계속해서 출현하고 있으며 이는 높은 발병률 및 상당한 전 세계 사망률과 관련이 있습니다. 덱사메타손, 렘데시비르, 몰누피라비르, 니마트렐비르 등의 치료 옵션은 특정 환자 그룹에서만 임상 결과를 개선합니다5,6; REGN-COV2 칵테일과 같은 단일클론 항체는 새로운 변종에 대해 감소된 중화 효능을 나타냅니다7. 백신은 다양한 효능8, 백신 내성 바이러스 변종의 출현7, 비용9 및 가용성10으로 인해 제한됩니다. 마지막으로, 가장 큰 과제 중 하나는 여전히 백신에 대한 적절한 반응을 보일 것으로 예상되지 않는 면역력이 저하된 개인과 같은 취약하고 고위험군에 대한 예방입니다. 이들 그룹에 대한 유일한 예방제는 단클론 항체이며, 이는 중화를 피하기 위해 진화하는 바이러스 스파이크의 성향으로 인해 방해를 받습니다7. 특히, 현재 코로나192에 대한 약리학적 예방을 위해 승인된 다른 약물은 없습니다. 따라서 심각한 질병의 위험을 줄이고3 바이러스 저항성에 덜 민감하며 저소득 및 중간 소득 국가의 의료 시스템과 호환되는 새로운 예방제에 대한 절실한 요구가 있습니다.

바이러스 숙주 수용체는 SARS-CoV-2 세포 진입 및 감염에 필수적이기 때문에 논리적인 치료 표적을 나타냅니다1. 그 중에서도 ACE2가 특히 매력적입니다1. ACE2는 SARS-CoV-2의 주요 수용체 역할을 하는 안지오텐신 II를 포함하여 광범위한 기질 특이성을 갖는 막관통 카르복시펩티다제입니다. 이는 SARS-CoV-2에 대한 높은 친화력으로 다양한 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 직접 결합하므로 바이러스 진입에 필수 불가결합니다11. 따라서 코로나19는 폐, 심혈관계, 소화관, 담도계 등 ACE2를 발현하는 조직에 주로 영향을 미칩니다12,13.

ACE2의 발현을 수정하면 바이러스 진입을 방해하고 SARS-CoV-2 및 동일한 수용체를 사용하는 잠재적으로 다른 코로나바이러스 감염으로부터 보호할 수 있습니다. 게다가 ACE2는 숙주 세포 단백질이기 때문에 그 발현이 바이러스의 돌연변이에 의해 영향을 받을 가능성이 없습니다. 따라서 ACE2 발현을 조절하는 치료법은 내성에 대한 유전적 장벽이 더 높은 여러 SARS-CoV-2 변종에 대해 효과적일 수 있습니다. 그러나 ACE2 발현을 조절하는 메커니즘은 여전히 ​​불분명합니다. 여기서 우리는 담즙산 수용체 FXR이 ACE2의 발현을 제어한다는 것을 입증하기 위해 인간 담관세포 오가노이드를 원리 증명 시스템으로 사용합니다. 우리는 이 메커니즘이 위장관 및 호흡기 상피를 포함하여 SARS-CoV-2에 감염된 여러 조직에 적용된다는 것을 보여줍니다. 그 후, 우리는 승인된 약물 UDCA 또는 일반의약품 식물성 스테로이드 z-guggulsterone(ZGG)을 사용하여 FXR 신호 전달을 억제하면 시험관 내 및 공중 전염 모델에서 ACE2 발현 및 SARS-CoV-2 감염이 감소한다는 것을 황금률로 입증합니다. 시리아 햄스터. 우리는 현장 외에서 관류된 인간의 폐와 간에서 실험을 반복하고 생리학적으로 관련된 농도에서 UDCA를 투여하면 생체 외 두 기관 모두에서 ACE2와 바이러스 감염이 감소한다는 것을 보여줍니다. 그런 다음 우리는 임상적으로 승인된 UDCA 용량을 투여받은 지원자의 비강 상피에서 ACE2 수준이 감소했음을 보여줍니다. 마지막으로, 우리는 코로나19 및 만성 간 질환 환자의 국제 등록 코호트를 조사하고 UDCA 치료와 코로나19의 더 나은 임상 결과 사이의 상관관계를 확인하고 이러한 결과를 간 이식 수혜자의 두 번째 독립적 코호트에서 재현합니다.

391 and internal standard mefloquine 379.1>320.1). A stock solution of 1 mg ml−1 UDCA was prepared in methanol and stored at 4 °C until use. A standard curve was prepared in plasma by serial dilution from 40,000 ng ml−1 to 312.5 ng ml−1 and an additional blank solution was also used. Chromatographic separation was achieved using a multi-step gradient with a Acquity BEH C18 column (2.1 mm × 100 mm 1.7 µm; Waters) using mobile phases A (100% water, 0.1% formic acid and 5 mM ammonium formate) and B (90% acetonitrile 10% methanol, 0.1% formic acid and 5 mM ammonium formate). Chromatography was conducted over 3.5 min. At the start of each run, mobile phase A was 80% until 0.5 min, when mobile phase B was increased to 47% over 0.5 min. Mobile phase B was then increased over 1 min to 51%. Mobile phase B was then increased to 100% at 2.5 min, which was held until 3 min. Mobile phase B was reduced to 20% and held until 3.5 min. Samples were extracted from hamster plasma by protein precipitation. In brief, 100 µl of standard, quality control, blank plasma or study sample were treated with 400 µl of acetonitrile. Samples were then vortexed followed by centrifugation at 3,500 rpm for 5 min, and 400 µl of supernatant was transferred to fresh glass vials and evaporated under a steady stream of nitrogen. Samples were reconstituted in 50:50 water methanol and analysed. Inter- and intra- assay variance was assessed by three levels of independent quality controls. The coefficients of variation of accuracy and precision were less than 15% in all assays./p> 25), and the presence of non-alcoholic fatty liver disease, owing to its association with increased COVID-19 risk. Notably, ARLD is also associated with increased COVID-19 risk; however, patients could not be propensity-score-matched between the two cohorts, as there were no patients with ARLD receiving UDCA. Consequently, patients with ARLD were excluded./p>

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